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Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12339 (2023) Citare questo articolo

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Il trasporto del fluido interstiziale e dei soluti svolge un ruolo fondamentale nell'eliminazione dei rifiuti metabolici dal cervello. È stato dimostrato che l'applicazione transcranica degli ultrasuoni focalizzati (FUS) promuove l'assorbimento localizzato dei soluti del liquido cerebrospinale nel parenchima cerebrale; tuttavia, i suoi effetti sul trasporto e sulla clearance dei soluti interstiziali rimangono sconosciuti. Abbiamo dimostrato che l'applicazione pulsata di FUS a bassa intensità al cervello di ratto migliora il trasporto di traccianti fluorescenti iniettati intracorticamente (ovalbumina e destrano ad alto peso molecolare), ottenendo una maggiore distribuzione del volume del tracciante parenchimale rispetto al gruppo di controllo non sonicato (ovalbumina del 40,1% e destrano del 34,6%). Inoltre, la FUS ha promosso il drenaggio dell'ovoalbumina interstiziale iniettata nei linfonodi cervicali superficiali e profondi (cLN) ipsilaterali alla sonicazione, con un drenaggio maggiore del 78,3% osservato nei cLN superficiali rispetto all'emisfero non sonicato. L'applicazione del FUS ha aumentato il livello di trasporto del soluto visibile dalla superficie dorsale del cervello, con un'area maggiore di circa il 43% e un'intensità di fluorescenza maggiore di circa il 19% rispetto al gruppo non sonicato, specialmente nella superficie piale ipsilaterale alla sonicazione. La sonicazione non ha suscitato eccitazione neuronale a livello tissutale, misurata mediante un elettroencefalogramma, né ha alterato il peso molecolare dei traccianti. Questi risultati suggeriscono che la FUS transcranica non termica può migliorare il trasporto avvettivo dei soluti interstiziali e la loro successiva rimozione in modo completamente non invasivo, offrendo la sua potenziale utilità non farmacologica nel facilitare l’eliminazione dei rifiuti dal cervello.

Il sistema linfatico svolge un ruolo importante nel trasporto/rimozione dei sottoprodotti metabolici e dei rifiuti dal corpo, che vengono raccolti da reti di vasi linfatici ampiamente distribuiti in tutti gli organi. Il sistema nervoso centrale (SNC), tuttavia, manca di vasi linfatici dedicati all’interno del parenchima neuronale, mentre il tasso metabolico relativamente elevato delle cellule neuronali e la loro elevata suscettibilità ai cambiamenti nell’ambiente extracellulare richiedono un’efficiente eliminazione dei rifiuti per il normale funzionamento. Gli studi hanno riportato associazioni tra l'eliminazione aberrante dei rifiuti cerebrali con la demenza e il morbo di Alzheimer (AD)1,2 nonché con l'invecchiamento3,4. Su questa base, i meccanismi della funzione linfatica del sistema nervoso centrale hanno acquisito un notevole interesse nella ricerca.

Il cervello e il midollo spinale sono immersi nel liquido cerebrospinale (CSF), prodotto principalmente dal plesso coroideo che riveste i ventricoli cerebrali5. Lo spazio tra le cellule neuronali, inclusa la matrice extracellulare (cioè lo spazio interstiziale), contiene liquido interstiziale (ISF), che è composizionalmente simile al CSF6. Il reciproco scambio fluido/soluto tra ISF e CSF, entrambi separati dal flusso sanguigno dalla barriera emato-encefalica (BBB) ​​e dalla barriera sangue-CSF (B-CSF), è importante per l'eliminazione delle scorie e dei sottoprodotti metabolici dal cervello , essendo mediato da diversi meccanismi tra cui la diffusione, il trasporto dei canali ionici e il trasporto guidato dalla pressione idrostatica/osmotica7,8,9. Per quanto riguarda i meccanismi che muovono i soluti interstiziali attraverso il neuropilo denso, il trasporto dell'acqua mediato dal canale astrocitico dell'acquaporina-4 (AQP4) (noto come trasporto "glinfatico")7,10 e la diffusione dei soluti all'interno dell'ISF11,12 sono stati identificati come i principali fattori che contribuiscono. È stato scoperto che anche fattori fisiologici come il sonno e l'attività fisica modulano il grado di trasporto; ad esempio, è stato dimostrato che il sonno nella fase a onde lente aumenta lo spazio interstiziale13 mentre la corsa volontaria sulla ruota aumenta il trasporto glinfatico nei topi14.

Oltre ai contributi del trasporto dell'acqua mediato da AQP4 e della diffusione passiva dei soluti, il flusso convettivo di massa del liquido cerebrospinale lungo lo spazio perivascolare (PVS) è un altro importante elemento di trasporto nell'allontanare i soluti dal cervello. Il PVS riveste il sistema vascolare cerebrale in una rete intricata e funge da passaggio importante per il trasporto del liquido cerebrospinale, per cui i gradienti di pressione generati dalla pulsazione arteriosa (noto anche come "pompaggio perivascolare"15,16) generano un flusso convettivo del liquido cerebrospinale e un movimento avvettivo accompagnatorio del soluto. che facilita anche il movimento dei soluti interstiziali/CSF in modo indipendente dall'AQP411,17,18. Recentemente, uno studio di imaging in vivo a due fotoni ha rivelato una sorprendente evidenza visiva del movimento avvettivo di particelle esogene attraverso il PVS adiacente alle arterie piali nei topi19. Sebbene i percorsi esatti siano ancora oggetto di approfondite indagini, è finora noto che i soluti/rifiuti escono dal cervello attraverso diversi percorsi come la granulazione aracnoidea (uscendo ai seni venosi meningei), la mucosa nasale o i vasi linfatici meningei (uscendo verso i seni venosi meningei). linfonodi)6,9.